Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/2381/41884
Title: Rare and low-frequency coding variants alter human adult heigh
Authors: Marouli, E.
Graff, M.
Medina-Gomez, C.
Lo, K. S.
Wood, A. R.
Kjaer, T. R.
Fine, R. S.
Lu, Y.
Schurmann, C.
Highland, H. M.
Rüeger, S.
Thorleifsson, G.
Justice, A. E.
Lamparter, D.
Stirrups, K. E.
Turcot, V.
Young, K. L.
Winkler, T. W.
Esko, T.
Karaderi, T.
Locke, A. E.
Masca, Nicholas G. D.
Ng, M. C. Y.
Mudgal, P.
Rivas, M. A.
Vedantam, S.
Mahajan, A.
Guo, X.
Abecasis, G.
Aben, K. K.
Adair, L. S.
Alam, D. S.
Albrecht, E.
Allin, K. H.
Allison, M.
Amouyel, P.
Appel, E. V.
Arveiler, D.
Asselbergs, F. W.
Auer, P. L.
Balkau, B.
Banas, B.
Bang, L. E.
Benn, M.
Bergmann, S.
Bielak, L. F.
Blüher, M.
Boeing, H.
Boerwinkle, E.
Böger, C. A.
Bonnycastle, L. L.
Bork-Jensen, J.
Bots, M. L.
Bottinger, E. P.
Bowden, D. W.
Brandslund, I.
Breen, G.
Brilliant, M. H.
Broer, L.
Burt, A. A.
Butterworth, A. S.
Carey, D. J.
Caulfield, M. J.
Chambers, J. C.
Chasman, D. I.
Chen, Y.-D. I.
Chowdhury, R.
Christensen, C.
Chu, A. Y.
Cocca, M.
Collins, F. S.
Cook, J. P .
Corley, J.
Galbany, J. C.
Cox, A. J.
Cuellar-Partida, G.
Danesh, J.
Davies, G.
de Bakker, P. I. W.
de Borst, G. J.
de Denus, S.
de Groot, M. C. H.
de Mutsert, R.
Deary, I. J.
Dedoussis, G.
Demerath, E. W.
den Hollander, A. I.
Dennis, J. G.
Di Angelantonio, E.
Drenos, F.
Du, M.
Dunning, A. M.
Easton, D. F.
Ebeling, T.
Edwards, T. L.
Ellinor, P. T.
Elliott, P.
Evangelou, E.
Farmaki, A.-E.
Faul, J. D.
Feitosa, M. F.
Feng, S.
Ferrannini, E.
Ferrario, M. M.
Ferrieres, J.
Florez, J. C.
Ford, I.
Fornage, M.
Franks, P. W.
Frikke-Schmidt, R.
Galesloot, T. E.
Gan, W.
Gandin, I.
Gasparini, P.
Giedraitis, V.
Giri, A.
Girotto, G.
Gordon, S. D.
Gordon-Larsen, P.
Gorski, M.
Grarup, N.
Grove, M. L.
Gudnason, V.
Gustafsson, S.
Hansen, T.
Harris, K. M.
Harris, T. B.
Hattersley, A. T.
Hayward, C.
He, L.
Heid, I. M.
Heikkilä, K.
Helgeland, Ø.
Hernesniemi, J.
Hewitt, A. W.
Hocking, L. J.
Hollensted, M.
Holmen, O. L.
Hovingh, G. K.
Howson, J. M. M.
Hoyng, C. B.
Huang, P. L.
Hveem, K.
Ikram, M. A.
Ingelsson, E.
Jackson, A. U.
Jansson, J.-H.
Jarvik, G. P.
Jensen, G. B.
Jhun, M. A.
Jia, Y.
Jiang, X.
Johansson, S.
Jørgensen, M. E.
Jørgensen, T.
Jousilahti, P.
Jukema, J. W.
Kahali, B.
Kahn, R. S.
Kähönen, M.
Kamstrup, P. R.
Kanoni, S.
Kaprio, J.
Karaleftheri, M.
Kardia, S. L. R.
Karpe, F.
Kee, F.
Keeman, R.
Kiemeney, L. A.
Kitajima, H.
Kluivers, K. B.
Kocher, T.
Komulainen, P.
Kontto, J.
Kooner, J. S.
Kooperberg, C.
Kovacs, P.
Kriebel, J.
Kuivaniemi, H.
Küry, S.
Kuusisto, J.
La Bianca, M.
Laakso, M.
Lakka, T. A.
Lange, E. M.
Lange, L. A.
Langefeld, C. D.
Langenberg, C.
Larson, E. B.
Lee, I.-T.
Lehtimäki, T.
Lewis, C. E.
Li, H.
Li, J.
Li-Gao, R.
Lin, H.
Lin, L.-A.
Lin, X.
Lind, L.
Lindström, J.
Linneberg, A.
Liu, Y.
Liu, Y.
Lophatananon, A.
Luan, J.
Lubitz, S. A.
Lyytikäinen, L.-P.
Mackey, D. A.
Madden, P. A. F.
Manning, A. K.
Männistö, S.
Marenne, G.
Marten, J.
Martin, N. G.
Mazul, A. L.
Meidtner, K.
Metspalu, A.
Mitchell, P.
Mohlke, K. L.
Mook-Kanamori, D. O.
Morgan, A.
Morris, A. D.
Morris, A. P.
Müller-Nurasyid, M.
Munroe, P. B.
Nalls, M. A.
Nauck, M.
Nelson, Christopher P.
Neville, M.
Nielsen, S. F.
Nikus, K.
Njølstad, P. R.
Nordestgaard, B. G.
Ntalla, I.
O'Connel, J. R.
Oksa, H.
Loohuis, L. M. O.
Ophoff, R. A.
Owen, K. R.
Packard, C. J.
Padmanabhan, S.
Palmer, C. N. A.
Pasterkamp, G.
Patel, A. P.
Pattie, A.
Pedersen, O.
Peissig, P. L.
Peloso, G. M.
Pennell, C. E.
Perola, M.
Perry, J. A.
Perry, J. R. B.
Person, T. N.
Pirie, A.
Polasek, O.
Posthuma, D.
Raitakari, O. T.
Rasheed, A.
Rauramaa, R.
Reilly, D. F.
Reiner, A. P.
Renström, F.
Ridker, P. M.
Rioux, J. D.
Robertson, N.
Robino, A.
Rolandsson, O.
Rudan, I.
Ruth, K. S.
Saleheen, D.
Salomaa, V.
Samani, N. J.
Sandow, K.
Sapkota, Y.
Sattar, N.
Schmidt, M. K.
Schreiner, P. J.
Schulze, M. B.
Scott, R. A.
Segura-Lepe, M. P.
Shah, S.
Sim, X.
Sivapalaratnam, S.
Small, K. S.
Smith, A. V.
Smith, J. A.
Southam, L.
Spector, T. D.
Speliotes, E. K.
Starr, J. M.
Steinthorsdottir, V.
Stringham, H. M.
Stumvoll, M.
Surendran, P.
't Hart, L. M.
Tansey, K. E.
Tardif, J.-C.
Taylor, K. D.
Teumer, A.
Thompson, D. J.
Thorsteinsdottir, U.
Thuesen, B. H.
Tönjes, A.
Tromp, G.
Trompet, S.
Tsafantakis, E.
Tuomilehto, J.
Tybjaerg-Hansen, A.
Tyrer, J. P.
Uher, R.
Uitterlinden, A. G.
Ulivi, S.
van der Laan, S. W.
Van Der Leij, A. R.
van Duijn, C. M.
van Schoor, N. M.
van Setten, J.
Varbo, A.
Varga, T. V.
Varma, R.
Edwards, D. R. V.
Vermeulen, S. H.
Vestergaard, H.
Vitart, V.
Vogt, T. F.
Vozzi, D.
Walker, M.
Wang, F.
Wang, C. A.
Wang, S.
Wang, Y.
Wareham, N. J.
Warren, H. R.
Wessel, J.
Willems, S. M.
Wilson, J. G.
Witte, D. R.
Woods, M. O.
Wu, Y.
Yaghootkar, H.
Yao, J.
Yao, P.
Yerges-Armstrong, L. M.
Young, R.
Zeggini, E.
Zhan, X.
Zhang, W.
Zhao, J. H.
Zhao, W.
Zhao, W.
Zheng, H.
Zhou, W.
EPIC-InterAct Consortium
CHD Exome+ Consortium
ExomeBP Consortium
T2D-Genes Consortium
GoT2D Genes Consortium
Global Lipids Genetics Consortium
ReproGen Consortium
MAGIC Investigators
Rotter, J. I.
Boehnke, M.
Kathiresan, S.
McCarthy, M. I.
Willer, C. J.
Stefansson, K.
Borecki, I. B.
Liu, D. J.
North, K. E.
Heard-Costa, N. L.
Pers, T. H.
Lindgren, C. M.
Oxvig, C.
Kutalik, Z.
Rivadeneira, F.
Loos, R. J. F.
Frayling, T. M.
Hirschhorn, J. N.
Deloukas, P.
Lettre, G.
First Published: 1-Feb-2017
Publisher: Nature Publishing Group
Citation: Nature, 2017, 542, pp. 186-190
Abstract: Height is a highly heritable, classic polygenic trait with approximately 700 common associated variants identified through genome-wide association studies so far. Here, we report 83 height-associated coding variants with lower minor-allele frequencies (in the range of 0.1-4.8%) and effects of up to 2 centimetres per allele (such as those in IHH, STC2, AR and CRISPLD2), greater than ten times the average effect of common variants. In functional follow-up studies, rare height-increasing alleles of STC2 (giving an increase of 1-2 centimetres per allele) compromised proteolytic inhibition of PAPP-A and increased cleavage of IGFBP-4 in vitro, resulting in higher bioavailability of insulin-like growth factors. These 83 height-associated variants overlap genes that are mutated in monogenic growth disorders and highlight new biological candidates (such as ADAMTS3, IL11RA and NOX4) and pathways (such as proteoglycan and glycosaminoglycan synthesis) involved in growth. Our results demonstrate that sufficiently large sample sizes can uncover rare and low-frequency variants of moderate-to-large effect associated with polygenic human phenotypes, and that these variants implicate relevant genes and pathways.
DOI Link: 10.1038/nature21039
ISSN: 0028-0836
eISSN: 1476-4687
Links: http://www.nature.com/articles/nature21039
http://hdl.handle.net/2381/41884
Version: Post-print
Status: Peer-reviewed
Type: Journal Article
Rights: Copyright © 2017, Nature Publishing Group. Deposited with reference to the publisher’s open access archiving policy. (http://www.rioxx.net/licenses/all-rights-reserved)
Appears in Collections:Published Articles, Dept. of Cardiovascular Sciences

Files in This Item:
File Description SizeFormat 
Rare and low-frequency coding variants alter human adult height.pdfPost-review (final submitted author manuscript)1.55 MBAdobe PDFView/Open


Items in LRA are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.