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dc.contributor.authorMarouli, E.-
dc.contributor.authorGraff, M.-
dc.contributor.authorMedina-Gomez, C.-
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dc.contributor.authorPerson, T. N.-
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dc.contributor.authorShah, S.-
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dc.contributor.authorSoutham, L.-
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dc.contributor.authorStumvoll, M.-
dc.contributor.authorSurendran, P.-
dc.contributor.author't Hart, L. M.-
dc.contributor.authorTansey, K. E.-
dc.contributor.authorTardif, J.-C.-
dc.contributor.authorTaylor, K. D.-
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dc.contributor.authorThompson, D. J.-
dc.contributor.authorThorsteinsdottir, U.-
dc.contributor.authorThuesen, B. H.-
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dc.contributor.authorTrompet, S.-
dc.contributor.authorTsafantakis, E.-
dc.contributor.authorTuomilehto, J.-
dc.contributor.authorTybjaerg-Hansen, A.-
dc.contributor.authorTyrer, J. P.-
dc.contributor.authorUher, R.-
dc.contributor.authorUitterlinden, A. G.-
dc.contributor.authorUlivi, S.-
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dc.contributor.authorVan Der Leij, A. R.-
dc.contributor.authorvan Duijn, C. M.-
dc.contributor.authorvan Schoor, N. M.-
dc.contributor.authorvan Setten, J.-
dc.contributor.authorVarbo, A.-
dc.contributor.authorVarga, T. V.-
dc.contributor.authorVarma, R.-
dc.contributor.authorEdwards, D. R. V.-
dc.contributor.authorVermeulen, S. H.-
dc.contributor.authorVestergaard, H.-
dc.contributor.authorVitart, V.-
dc.contributor.authorVogt, T. F.-
dc.contributor.authorVozzi, D.-
dc.contributor.authorWalker, M.-
dc.contributor.authorWang, F.-
dc.contributor.authorWang, C. A.-
dc.contributor.authorWang, S.-
dc.contributor.authorWang, Y.-
dc.contributor.authorWareham, N. J.-
dc.contributor.authorWarren, H. R.-
dc.contributor.authorWessel, J.-
dc.contributor.authorWillems, S. M.-
dc.contributor.authorWilson, J. G.-
dc.contributor.authorWitte, D. R.-
dc.contributor.authorWoods, M. O.-
dc.contributor.authorWu, Y.-
dc.contributor.authorYaghootkar, H.-
dc.contributor.authorYao, J.-
dc.contributor.authorYao, P.-
dc.contributor.authorYerges-Armstrong, L. M.-
dc.contributor.authorYoung, R.-
dc.contributor.authorZeggini, E.-
dc.contributor.authorZhan, X.-
dc.contributor.authorZhang, W.-
dc.contributor.authorZhao, J. H.-
dc.contributor.authorZhao, W.-
dc.contributor.authorZhao, W.-
dc.contributor.authorZheng, H.-
dc.contributor.authorZhou, W.-
dc.contributor.authorEPIC-InterAct Consortium-
dc.contributor.authorCHD Exome+ Consortium-
dc.contributor.authorExomeBP Consortium-
dc.contributor.authorT2D-Genes Consortium-
dc.contributor.authorGoT2D Genes Consortium-
dc.contributor.authorGlobal Lipids Genetics Consortium-
dc.contributor.authorReproGen Consortium-
dc.contributor.authorMAGIC Investigators-
dc.contributor.authorRotter, J. I.-
dc.contributor.authorBoehnke, M.-
dc.contributor.authorKathiresan, S.-
dc.contributor.authorMcCarthy, M. I.-
dc.contributor.authorWiller, C. J.-
dc.contributor.authorStefansson, K.-
dc.contributor.authorBorecki, I. B.-
dc.contributor.authorLiu, D. J.-
dc.contributor.authorNorth, K. E.-
dc.contributor.authorHeard-Costa, N. L.-
dc.contributor.authorPers, T. H.-
dc.contributor.authorLindgren, C. M.-
dc.contributor.authorOxvig, C.-
dc.contributor.authorKutalik, Z.-
dc.contributor.authorRivadeneira, F.-
dc.contributor.authorLoos, R. J. F.-
dc.contributor.authorFrayling, T. M.-
dc.contributor.authorHirschhorn, J. N.-
dc.contributor.authorDeloukas, P.-
dc.contributor.authorLettre, G.-
dc.date.accessioned2018-05-01T12:44:44Z-
dc.date.available2018-05-01T12:44:44Z-
dc.date.issued2017-02-01-
dc.identifier.citationNature, 2017, 542, pp. 186-190en
dc.identifier.issn0028-0836-
dc.identifier.urihttp://www.nature.com/articles/nature21039en
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/2381/41884-
dc.description.abstractHeight is a highly heritable, classic polygenic trait with approximately 700 common associated variants identified through genome-wide association studies so far. Here, we report 83 height-associated coding variants with lower minor-allele frequencies (in the range of 0.1-4.8%) and effects of up to 2 centimetres per allele (such as those in IHH, STC2, AR and CRISPLD2), greater than ten times the average effect of common variants. In functional follow-up studies, rare height-increasing alleles of STC2 (giving an increase of 1-2 centimetres per allele) compromised proteolytic inhibition of PAPP-A and increased cleavage of IGFBP-4 in vitro, resulting in higher bioavailability of insulin-like growth factors. These 83 height-associated variants overlap genes that are mutated in monogenic growth disorders and highlight new biological candidates (such as ADAMTS3, IL11RA and NOX4) and pathways (such as proteoglycan and glycosaminoglycan synthesis) involved in growth. Our results demonstrate that sufficiently large sample sizes can uncover rare and low-frequency variants of moderate-to-large effect associated with polygenic human phenotypes, and that these variants implicate relevant genes and pathways.en
dc.language.isoenen
dc.publisherNature Publishing Groupen
dc.relation.urihttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28146470-
dc.rightsCopyright © 2017, Nature Publishing Group. Deposited with reference to the publisher’s open access archiving policy. (http://www.rioxx.net/licenses/all-rights-reserved)en
dc.subjectADAMTS Proteinsen
dc.subjectAdulten
dc.subjectAllelesen
dc.subjectBody Heighten
dc.subjectCell Adhesion Moleculesen
dc.subjectFemaleen
dc.subjectGene Frequencyen
dc.subjectGenetic Variationen
dc.subjectGenome, Humanen
dc.subjectGlycoproteinsen
dc.subjectGlycosaminoglycansen
dc.subjectHedgehog Proteinsen
dc.subjectHumansen
dc.subjectIntercellular Signaling Peptides and Proteinsen
dc.subjectInterferon Regulatory Factorsen
dc.subjectInterleukin-11 Receptor alpha Subuniten
dc.subjectMaleen
dc.subjectMultifactorial Inheritanceen
dc.subjectNADPH Oxidase 4en
dc.subjectNADPH Oxidasesen
dc.subjectPhenotypeen
dc.subjectPregnancy-Associated Plasma Protein-Aen
dc.subjectProcollagen N-Endopeptidaseen
dc.subjectProteoglycansen
dc.subjectProteolysisen
dc.subjectReceptors, Androgenen
dc.subjectSomatomedinsen
dc.titleRare and low-frequency coding variants alter human adult heighen
dc.typeJournal Articleen
dc.identifier.doi10.1038/nature21039-
dc.identifier.eissn1476-4687-
dc.identifier.piinature21039-
dc.description.statusPeer-revieweden
dc.description.versionPost-printen
dc.type.subtypeJournal Article;Research Support, N.I.H., Extramural;Research Support, Non-U.S. Gov't-
pubs.organisational-group/Organisationen
pubs.organisational-group/Organisation/COLLEGE OF LIFE SCIENCESen
pubs.organisational-group/Organisation/COLLEGE OF LIFE SCIENCES/School of Medicineen
pubs.organisational-group/Organisation/COLLEGE OF LIFE SCIENCES/School of Medicine/Department of Cardiovascular Sciencesen
pubs.organisational-group/Organisation/COLLEGE OF LIFE SCIENCES/Themesen
pubs.organisational-group/Organisation/COLLEGE OF LIFE SCIENCES/Themes/Cardiovascularen
pubs.organisational-group/Organisation/COLLEGE OF LIFE SCIENCES/Themes/Genome Scienceen
dc.dateaccepted2016-12-04-
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Rare and low-frequency coding variants alter human adult height.pdfPost-review (final submitted author manuscript)1.55 MBAdobe PDFView/Open


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